Enzymbehandlung - Wie arbeitet sie?

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Dr. Pram Mistry ist Berater und Leberspezialist am Mount Sinai Medical Centre in New York . Er ist bestens bekannt bei der Gauchers Association und hat an jeder Patientenkonferenz teilgenommen. Jeder der ihn kennengelernt hat ist begeistert von seiner Fürsorge, seinem Mitgefühl und seiner Hingabe. Seine Forschungen wie das Enzym bei der Enzym-Ersatz-Therapy durch den Körper wandert und die bedürftigen Stellen im Körper erreicht finden weltweit Beachtung. Während des dritten Treffens der Gauchers Assocition im February 1997 erklärte Dr.Mistry, daß es viele Genmutationen gibt die zu einer verminderten Aktivität des Enzyms Glucocerebrosidase und damit zu Morbus Gaucher führen können.

'Das defekte Enzym kann eine Fettsubstanz, das Gulcocerebrosid oder Glycosylceramid nur unzureichend spalten. Glukosylceramid ist ein wichtiger Bestandteil der Zellmembran', sagte Dr. Mistry. 'Das Enzym befindet sich in allen Arten von Zellen wie zum Beispiel in Muskel- und Hautzellen, aber die Speicherung erfolgt nur in ganz bestimmten Zellen den Makrophagen', erklärte er. Diese fettbeladenen (haben Glykosylceramid gespeichert) Makrophagen sind die sog. Gaucherzellen. Diese lassen sich typischerweise in der Milz, in der Leber, dem Knochenmark und der Lunge finden. Diese Fettsubstanzen werden kontinuierlich jeden Tag umgesetzt jedoch sammelt sich nur ein Teil bei einem typischen Morbus Gaucher Patient an.

'In den frühen Tagen der Enzymherstellung, aufbereitet aus menschlicher Placenta, waren Behandlungsversuche damit nur wenig erfolgreich weil das Enzym nicht die Gaucherzellen erreichte. Dr. Roscoe Brady, ein Pionier in dieser Forschung und seine Kollegen, Dr. John Barranger und Dr. Scott Furbish am National Institutes of Health in den Vereinigten Staten, mußten viele Hürden überwinden um eine effektive Enzymbehandlung zu entwickeln. Sie entdeckten, daß eine Veränderung an einer Zuckerkomponente am Enzym dazu führt das Enzym an die richtige Stelle, das heißt in die Gaucherzellen zu geleiten. Ceredase ist der Medikamentenname des veränderten placentaren Enzyms und die gentechnisch produzierte Variante heißt Cerezyme. Die Ergebnisse mit dem modifizierten Enzym waren überwaltigend'.

Unterschiedliche Enzymdosis
Dr. Mistry berichtete daß die Enzym Behandlung in den meisten Behandlungszentren variiert. Die meisten Erfahrungen bestehen bisher mit einer Dosis von 30-60 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht, verabreicht alle zwei Wochen. Dr. Ernest Beutler in den USA und Dr. Ari Zimran in Israel berichten von guten Resultaten mit Einzeldosen von 2,3 Einheiten/kg/Körpergewicht die drei Mal pro Woche verabreicht werden. Es ist Tatsache daß Dr. Carla Hollak und ihre Kollegen noch niedrigere Einzeldosen dreimal in der Woche verabreicht haben.
'Die Behandlung eines mittelschweren erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 60 Einheiten/Kg/Körpergewicht alle zwei Wochen erfordert 50,000 Placenten, das sind 10-12 Tonnen, woher die hohen Behandlungskosten stammen, die es nötig machen die Behandlung so effizient wie möglich zu gestalten.

Weg des Enzyms im Körper
Unsere Anfangsstudien konzentrierten sich darauf herauszufinden wie das Enzym auf isolierte im Labor gezogene Gaucherzellen wirkt. Die wichtigsten Erkenntnisse waren:

Kleine Mengen Glucocerebrosidase reichen aus um die normale Aktivität von Gaucherzellen, in der Zellkultur, wiederherzustellen.
Die "Halbzeit" (das ist die Zeit die verstreicht bis die Hälfte des zugeführten Enzyms verbraucht ist) im inneren der Zellen wurde von Dr. Pram Mistry mit bis zu 60 Std. angegeben. Das bedeutet, daß nachdem das Enzym in die Gaucherzelle aufgenommen wurde ungefähr die Hälfte nach zweieinhalb Tagen verbraucht wurde.
Ceredase und Cerezyme binden sich an die Mannoserezeptoren der Gaucherzellen aber andere Rezeptoren scheinen ebenfalls an der Aufnahme beteiligt zu sein. Rezeptoren sind wie Briefschlitze durch die das Enzym in die Zelle eintreten kann.

Dr. Mistry sagte: 'Dr. Brady's Forschungsgruppe machte vor vielen Jahren eindrucksvolle Entdeckungen die zeigten, daß die höchsten Fettspeicherungen (bei splenektomierten Patienten) in der Leber zu finden sind. Eine geringere Speicherungen ist in den Knochen zu finden. Bei den meisten Patienten ist die Speicherung in den Knochen jedoch ein wesentlich schwereres Krankheitssymptom.
Dr. Mistry beschrieb dann wie Ceredase und Cerezyme aus der natürlichen Glucocerebrosidase modifiziert (verändert) wurden. Er beschrieb die Route des Enzyms durch den Körper die sich nach einer Infusion verfolgen läßt. Die Patienten wurden dazu ununterbrochen beobachtet (gescanned mit Röntgenaufnahmen in kleinen Abständen) um den Weg zu verfolgen den das Enzym zurücklegt und um sichtbar zu machen wie es die von Morbus Gaucher betroffenen Stellen im Körper erreicht. Dr. Mistry fand heraus:

Daß nach einer Infusion das Enzym sehr schnell aus dem Blutstrom verschwand und in Leber, Milz und Knochen aufgenommen wurde.
Die größte Menge wurde von der Leber aufgenommen, gefolgt von Milz und Knochenmark Dies reflektiert exakt die Verteilung der fettbeladenen Gaucherzellen im Körper. Jedoch war, bei der niedrigen Dosis die hier verwendet wurde eine sehr geringe Aufnahme in der Lunge zu beobachten.
Bei splenektomierten (entfernte Milz) Patienten wurde einen größere Menge in die Leber aufgenommen, im Vergleich zu Patienten die nicht splenektomiert waren. Ebenso war die Verringerung der Lebergröße durch die Behandlung bei splenektomierten Patienten wesentlich schneller und in größerem Umfang zu beobachten als bei Patienten mit Milz.
Nachdem Ceredase oder Cerezyme die Leber oder Milz erreicht hatten war ungefähr die Hälfte der Enzymmenge nach zwei Stunden verbraucht. Die restliche Menge konnte über einen Zeitraum von 43 Stunden nachgewiesen werden. Bei Dr. Mistrys Untersuchungen wurde eine kleine Enzymmenge im Urin gefunden und als Verlust interpretiert (*Anmerkung der Übersetzerin: Ceredase oder Cerezyme kann unter normalen Umständen die Niere nicht passieren; evtl. hatte der spezielle Patient einen Nierenschaden ).

Die Reaktion auf die Behandlung ist unterschiedlich
Die meisten Patienten sprechen gut und schnell auf eine Enzymbehandlung an. Manche Patienten zeigen eine außergewöhnlich gute Reaktion während ein kleiner Teil der Patienten eher schlecht und langsam anspricht. Unterschiedliche Faktoren können die Reaktion auf die Behandlung vermindern:

Die Milz kann sehr stark vergrößert sein, oder geschädigt von Milzinfarkten und intensiven Untersuchungen.
Die Lungen die bei manchen Patienten betroffen sind reagieren überwiegend schlecht auf die Enzym Ersatztherapie. Es sind sehr hohe Enzymdosen notwendig um die Lunge in ausreichendem Maße zu erreichen. Die Aufnahme in die Lungen kann evtl. durch die Gabe von Steroiden erhöht werden. (* Anmerkung der Übersetzerin: Vorsicht vor Nebenwirkungen bei Steroiden ).
Patienten mit bösartigen Tumoren zeigen ebenfalls einen schlechte Reaktion auf die Behandlung.
Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose reagieren auch schlecht.

Lebertransplantation
Dr. Mistry beschrieb dann den Fall eines 33 jährigen Morbus Gaucher Patienten, der vor einem Jahr als Notfall um 5 Uhr morgens in das Royal Free Hospital eingeliefert wurde. Dr. Mistry betonte, daß es sich bei diesem Fall um eine sehr seltene Komplikation des Morbus Gaucher handelte.

'Der junge Mann kam mit massiven lebensgefährlichen inneren Blutungen als Folge einer forgeschrittenen Leberzirrhose. Er war in seiner Kindheit mit Morbus Gaucher diagnostiziert worden und im Alter von 20 Jahren wurde bei ihm die Milz entfernt. Im Jahre 1995 war er bereits verkrüppelt wegen seiner Knochenkomplikationen. Er hatte aufgrund einer starken Leberzirrhose einen hohen Druck in der Vene die von den Eingeweiden zur Leber führt . Obwohl er mit hohen Dosen Ceredase behandelt wurde hatte er wiederholte Episoden von Leberversagen und wurde aus diesem Grunde für eine Lebertransplantation vorgesehen. Doch zuvor mußte sein Zustand verbessert werden damit er diese große Operation überhaupt überstehen konnte. Diese wurde durch intensive Ceredase Behandlung, Verbesserung der Nahrung (besonders nährstoffreiche Diät), sowie der Behandlung seiner Knochen erreicht.

Nach der Lebertransplantation wurden ihm neuartige Medikamente verabreicht, die eine Abstoßung des fremden Organs verhindern sollten aber gleichzeitig seinen Knochen nicht schaden durften. Er zeigte eine beachtliche Genesung; sein Morbus Gaucher ist mit Ceredase Infusionen zweimal in der Woche unter Kontrolle. Er braucht kein Morphium mehr gegen seine Knochenschmerzen und er gibt sich alleine Zuhause seine Infusionen.

Ceredase Behandlung bevor sich Symptome entwickeln
Dr. Mistry sagte, daß diese Geschichte dafür spricht, daß die Enzymbehandlung angefangen werden sollte, bevor sich nicht rückgängig zu machende Schäden einstellen. Er verdeutlichte dieses mit der Beschreibung einer Frau mit Morbus Gaucher, die zu ihm in die Klinik kam ohne offensichtliche Symptome aber mit einer vergrößerten Milz und Leber. Wie auch immer ihr Genotyp (Gen Mutation) war N370S/84GG, welcher oft einen schweren Krankheitsverlauf erwarten läßt. Ihre Blutwerte waren hoch signifikant für Morbus Gaucher. Aus diesem Grunde wurde eine Ceredase Behandlung mit 2u/kg/zweimal in der Woche (16 Einheiten pro Monat) begonnen. Einer der Blutwerte, die als sogenannte Marker bezeichnet werden, das Enzym Chitotrichosidase, zeigte eine dramatische Verringerung innerhalb eines Jahres der Behandlung.

Morbus Gaucher Klinik am Royal Free Hospital
'In meiner Klinik am Royal Free Hospital starten wir die Ceredase Therapie mit 1-5 Einheiten/kg/Körpergewicht zweimal in der Woche. Auf diese Weise ist die Enzymaktivität in den Gaucherzellen im Körper konstant auf einem normalen Wert' (das heißt für den Patienten, daß sich die Krankheit nicht verschlimmern sollte) sagte Dr. Mistry. ' Es besteht einige Sorge über die Unbequemlichkeit und die möglichen Komplikationen, wie beispielsweise Infektionen, die mit den häufigen Infusionen verbunden sind. Jedoch traten fast keine dieser Probleme bei uns am Royal Free Hospital auf'.

'Mein erster Patient in Großbritannien im Jahre 1991 erhielt Ceredase nach demselben Schema und hatte eine Steigerung in den Hämoglobinwerten von 6 auf 15g/dl innerhalb von sechs Monaten. Wenn niedrigere Dosen gegeben werden müssen sind diese wesentlich effektiver wenn sie in aufgeteilten Infusionen dafür aber öfter verabreicht werden. Wenn Sie ihr praktischer Arzt auffordert 50 Penizillintabletten alle zwei Wochen zu schlucken, würden Sie seine Gründe hinterfragen'. (*Anmerkung für den deutschen Leser: Penizillin als Antibiotika und Ceredase als Enzym sind nicht unbedingt vergleichbar)

Dr. Mistry sagte: 'Die Logik mit der Enzymbehandlung ist ähnlich. Wenn die Enzymtherapie in dieser Weise verabreicht wird ist dort viel Freiraum um die Behandlung zu individualisieren in Bezug auf Dosierung und Häufigkeit'.