"A pesar que ha habido grandes progresos en nuestro
conocimiento sobre las causas genéticas y bioqúimicas de la
enfermedad de Gaucher, en los últimos 110 años, hay mucho más
que no entendemos y me gustaría tomar esta oportunidad para revisar
algunos de estos aspectos" dijo el Prof. Timothy Cox en la
conferencia italiana en abril de 1996.
Hace 11 años del día que como Consultor, extirpamos el bazo
a mi primer paciente con la enfermedad de Gaucher . Su bazo era muy
grande y la operación fue difícil pero me agrada comunicar
que esta bien y ha estado recibiendo Ceredase por tres años. En esa
fecha, porque no tenia plaquetas sangraba profusamente del estómago.
Estuve obligado de obtener un informe a la fecha del tratamiento para su
estado. Llamé por teléfono al Dr. Roscoe Brady
del National Institute of Health en los EE.UU. con respecto al trabajo que
aún no había publicado de terapia de reemplazo enzimática;
había mucho que hacer pero sus descubrimientos prometedores me
aseguraron que esta terapia estaría a nuestro alcance y esto sin
dudar fue el caso.
Después de que el bazo de mi paciente fue extirpado, se sintio
enseguida mucho mejor. Resulto claro que no era justamente porque había
parado de sangrar pero porque la reacción inflamatoria que
comunmente se asocia con la enfermedad de Gaucher, había sido
suprimida después de la remocíon de los tejidos enfermos.
La temperatura
Se sabe ahora que muchos de los pacientes con la enfermedad de Gaucher
tienen un aumento energético del metabolismo y que algunos
individuos incluso tienen un leve o periódico aumento de la
temperatura corporal. Los análisis de sangre muestran un incremento
en los niveles de anticuerpos y otras proteínas que son normalmente
creados en respuesta al daño, inflamación o infección.
Aparece que en la enfermedad de Gaucher, el material graso llamado
glucocerebrosidasa que se acumula en los macrófagos (células
basureras) del bazo, hígado y que la médula ósea
estimula esta respuesta.
Se. encuentran macrófagos en casi cada región del
cuerpo pero hay especialmente grandes colecciones en el hígado y
bazo. Estas células primero se crean en la médula espinal y
luego encuentran su camino a otras partes del cuerpo via el torrente
sanguíneo. Parece que estimulando o activando el macrofago, estas células
desprenden algunos productos colaterales (radicales libres, oxido nítrico
y citoquinas) en respuesta a ciertos tipos de stress o daño. Los
macrofagos desde el comienzo de este siglo han sido identificados como
aquellas células que pueden fagocitar pequeñas partículas
inclusive micro-organismos como hongos (fungi) y bacterias que pueden
invadir el cuerpo. Por ello estas células nos protejen de la invasión
y haciendo esto, el desprendimiento de productos colaterales de citoquina
que reclutan más macrofagos y estimulan mas células inmunes
que estan involucradas en rechazar la invasión en ese lugar
particular. Al mismo tiempo, los efectos de estas substancias(citoquinas)
pueden inducir a una reacción general en el cuerpo, por ejemplo una
temperatura corporal elevada o sentirse enfermo.
Parece que, en la enfermedad de Gaucher, estas respuestas pueden ser
estimuladas en períodos largos por la presencia de la acumulación
de material (glucocerebroxidasa) que ocurre predominantemente en células
del sistema de los macrofagos. Junto a colegas, hemos encontrado que
varias de estas sustancias activas estan aumentadas en el plasma
sanguíneo de pacientes con la enfermedad de Gaucher. La relación
precisa de estas citoquinas elevadas a la ocurrencia de síntomas,
no ha sido aún determinada.
La acumulación de glucocerebroxidasa
Los estudios han demostrado que en gente normal, la circulación
de glóbulos blancos y rojos en la sangre contribuye en hasta 400
miligramos de glucocerebroxidasa por día. Esto es normalmente
digerido por los macrófagos. Cuando miramos en el contenido del hígado,
bazo y plasma sanguíneo, células rojas y hasta en el cerebro
de personas normales, el monto de glucocerebroxidasa es infinitamente
pequeño. En un órgano como el bazo donde mucho se
acumula, la cantidad de glucocerebroxidasa va desde 1 a 40 miligramos por
gramo de tejido. Mirando a esta tasa de acumulación, podemos
estimar que en una paciente con la enfermedad de Gaucher, cerca de un
quinto de un miligramo se acumula en el hígado por día asi
que cuando hacemos las sumas podemos mostrar que en un paciente con
la enfermedad de Gaucher con agrandamiento masivo del higado y bazo, la
contribución de glucocerebroxidasa es proporcionalmente pequeña.
El peso normal del hígado en un adulto es cerca de 1,5kilogramos;
en la enfermedad de Gaucher el higado puede estar agrandado, tanto como 3
o 4 kilogramos. El bazo es normalmente menos que 0,16 kilogramos; en la
enfermedad de Gaucher el bazo también puede estar masivamente
agrandado, para decir 3 kilogramos en un adulto. En un individuo normal,
el total de la cantidad de glucocerebroxidasa que se acumula en los
organos combinados es de 80 a 90 miligramos pero en Gaucher sería
de 95 gramos, todavía una pequeña cantidad comparada a los
organos combinados agrandados a una masa de 6,5 kilogramos.
Uds. han escuchado a muchas personas decir que el componente principal del
cuerpo es agua, bueno así es con la enfermedad de Gaucher.
Incluso en un bazo e hígado masivamente agrandados, en un paciente
con la enfermedad de Gaucher, sin tratamiento, menos de 100 gramos
del material es glucocerebroxidasa y el resto es el efecto de la inflamación-
por supuesto agua. Debería agregar que no tiene efecto ninguna
dieta para reducir el insumo de grasa o agua. Simplemente nosotros
no entendemos como la acumulación de una pequeña cantidad de
glucocerebroxidasa da un aumento de la respuesta inflamatoria.
Conocimientos sobre estos aspectos nos ayudaran a comprender cuando y como
sera lo mejor para tratarlo. También habra consecuencias lejanas
para nuestra comprensión de las condiciones lisosomales
relacionadas con la enfermedad de Gaucher pero, para lo cual no hay
terapia efectiva al presente
.
Las implicancias neurológicas
En estados neurológicos graves de la enfermedad, quizás,
las cosas son levemente diferentes; observamos un tejido cicatrizado que
se forma alrededor de las células del cerebro y esto puede influir
en el suministro de sangre. Tambien hay otros efectos, probablemente
efectos tóxicos de la glucocerebroxidasa acumulada en las células
del cerebro así como macrófagos en el cerebro.
La enfermedad ósea
Se dan muchos nombres complicados a los efectos de la enfermedad de
Gaucher sobre el esqueleto; esto creo, significa que no comprendemos lo
que lo causa. Algunas de las manifestaciones resultan de muerte del hueso
y parecen a aquellas condiciones que se sabe bloquean las vasos sanguíneos
muy pequeños con el suministro de oxígeno y nutrientes al
hueso mismo. Los episodios de crisis óseas pueden ser vistas por
los rayos-X que son característicos de la muerte ósea.
Ha sido nuestra experiencia que el uso de la terapia de reemplazo enzimática
previene el desarrollo the estos episodios dolorosos y parecen promever
también el crecimiento normal y el desarrollo de huesos en niños
que están severamente afectados y cuyo crecimiento puede ser
retrazado por la enfermedad.
Los biofosfonatos
Un nuevo desarrollo muy interesante en el estudio de las enfermedades óseas
ha sido el desarrollo de drogas del grupo de los biofosfonatos. Estas
drogas aparentan tener una acción específica en la actividad
de las células del hueso que son derivadas del las células
de la médula y están en el mismo lineaje que los macrófagos.
Estas células se llaman osteoclastos.
No estamos seguros si los osteoclastos son anormales en su actividad en la
enfermedad de Gaucher pero en algunos casos, el esqueleto es reabsorbido
(más minerales como el calcio se pierden en vez de acumularse).
Normalmente hay un proceso continuo del hueso quebrandose (lo que realizan
los osteoclastos) y reemplazado pero en condiciones como la osteoporosis y
la enfermedad de Gaucher, más material es eliminado que
reemplazado.
Los osteoclastos en la enfermedad de Gaucher estan o reducidos en número
(lo que puede causar un crecimiento anormal en el hueso así
como un hueso agrandado con forma de frasco en la parte superior de la
rodilla de los pacientes con Gaucher) o aumento en actividad (lo que puede
causar un incremento en la pérdida del hueso) pero los osteoclastos
no demuestran cambios asociados con los macrógagos emparentados,
las células de Gaucher. A pesar de ello hay informes esporádicos
(uno notablemente del Dr. Bruno Bembi en Triestre así como
de otros) que muestra en pacientes elegidos, con la enfermedad de Gaucher,
que el uso de drogas con biofosfonato para inhibir la acción de los
osteoclastos mejora el metabolismo del mineral en el hueso . Estoy seguro
que esta clase de agentes tendrán un futuro rol prometedor,
usualmente combinado con la terapia de reemplazo enzimática, en
algunos aspectos de la enfermedad del esqueleto de Gaucher.
La esplenectomía
Antes del advenimiento de la terapia de reemplazo enzimática, una
de las principales formas de tratar las manifestaciones de la enfermedad
era remover el bazo con cirujía, una operación que
tuvo lugar en Italia por primera vez, creo que en el siglo 15 por razones
terapéuticas.
Un bazo muy grande, en un adulto mayor de 3 kgs, puede oprimir el riñón
y otros órganos y es un sitio particular para la destrucción
de la circulación de células sanguineas llevando a una
baja de plaquetas (trombocitopenia) y hemorragia, una predisposición
a infecciones bacterianas debido a la reducción de los glóbulos
blancos y anemia, causada por la reducción en glóbulos
rojos. Transfusiones de sangre y de plaquetas pueden tener que ser dados
urgentemente una vez que el bazo esta muy agrandado; las células
derivadas de otra persona y su multiplicación ocurre m'as rápido
que aquellas células que se originan en el propio cuerpo, pero solo
agranda mas el bazo y un círculo vicioso esta en marcha.
Si el bazo es removido, y espero que sea un procedimiento muy poco
utilizado en el futuro, Ud. necesita un buen cirujano. El cirujano deberá
enfrentar inmediatamente los riesgos que incluyen trombosis (coágulos
sanguíneos). El riesgo a largo plazo es infección con
bacterias y parásitos protozoarios como malaria y otros organismos
raros, como babesiosis. Porque en el largo plazo hay riesgo de infección,
se recomienda que la esplenectomía no sea llevgada a cabo en niños
muy pequeños donde el riesgo es extremo y aún si se efectua
en adultos, que el paciente sea inmunizado si es posible antes del
procedimiento.Yo recomiendo vacunas de Pneumovac
y Hib así como la inmunización con
Meningovac de las formas epidémicas
de meningitis (desafortunadamente no todas de ellas). Debería
consultar a su médico sobre esto.
El acne
Al finalizar la charla el Prof.Cox, una estudiante de 18 años, que
había sido diagnosticada con la enfermedad de Gaucher el año
anterior y ya había comenzado con el tratamiento, con Ceredase,
preguntó al Prof.Cox si el acné que ella sufría
podría ser causado por el tratamiento. El Profesor Cox replicó
que no creia que el acné sea causado directamente por el
Ceredase pero que la mejor'ia de su salud asociada con un desarrollo físico
m'as pleno puede haber producido el problema de la piel. Agrego, que había
nuevos tratamientos para el acné.
Contenido
Origen: Gauchers News de septiembre de 1996
Traducido por Silvia Inés Gluck
© Copyright y derechos de autor: Gauchers Association 1996, 1997